추상적인

멸균 여과 공정의 검증은 의약품이 제조 과정에서 멸균 요구 사항을 충족하는지 확인하는 데 중요한 단계입니다. 이 검증 프로세스는 제품 품질과 환자 안전을 보장하는 데 필수적입니다. 이 기사에서는 다음을 포함하여 주요 검증 연구의 목표, 테스트 방법 및 승인 기준을 검토합니다.화학적 호환성 테스트, 세균 보유 테스트, 그리고추출물 및 침출물(E&L) 테스트.

살균여과란 막의 체류를 통해 액체나 기체에서 미생물을 제거하는 물리적인 분리과정이다. 지정된 공정 조건에서 필터는 다음을 유지할 수 있어야 합니다.107 CFU/cm²~의브레분디모나스 디미누타제품 무균성을 보장하기 위한 효과적인 여과 면적의 평방 센티미터당.

그만큼2023년 멸균 제제에 대한 GMP 지침(제1권)그리고PDA 기술 보고서 ​​번호. 26(TR26): 액체 멸균 여과멸균 여과 검증에 대한 포괄적인 지침을 제공합니다. 검증 활동에는 필터 선택, 박테리아 보유 테스트, 무결성 테스트, 필터와 공정 유체 간의 호환성 평가가 포함됩니다. 또한 이 지침에서는 필터 살균 방법, 사용 후 무결성 테스트, 필터 재사용에 관한 고려사항을 강조합니다.-

GMP 및 PDA TR26 권장 사항을 따르면 제약 제조업체는 멸균 여과 공정을 효과적으로 구현하고 검증할 수 있습니다. 그러나 멸균 여과 검증은 여러 기술적 고려 사항이 포함된 복잡한 활동으로 남아 있으며 GMP 검사 중에 점점 더 중요한 초점이 되었습니다. 이 문서에서는 검증 프로세스 전반에 걸쳐 주요 검증 연구, 적절한 검증 전략 및 중요한 제어 사항에 대해 논의합니다.

 

1. 화학적 호환성 테스트

화학적 호환성 테스트는 멸균 필터 카트리지가 지정된 작동 조건에서 바람직하지 않은 화학 반응이나 공정 유체와의 상호 작용을 겪는지 여부를 평가합니다.

1.1 화학적 호환성 테스트 방법

화학적 호환성은 일반적으로 다음 두 가지 접근 방식 중 하나를 사용하여 평가됩니다.

정적 흡수 테스트

동적 재순환 여과 테스트

에서정적 흡수 테스트, 필터나 멤브레인은 최악의 작동 조건에서 공정 유체에 잠겨 있습니다.- 노출 전후에 필터나 멤브레인의 물리적 특성을 측정합니다.

에서동적 재순환 테스트, 필터는 공정 유체가 들어 있는 용기와 배관 시스템에 연결됩니다. 연동 펌프는 여과 루프를 통해 유체를 지속적으로 순환시켜 실제 제조 조건을 시뮬레이션합니다. 시험 후, 여과 전과 후의 필터의 물리적 특성을 비교합니다.

1.2 테스트 매개변수

화학적 호환성 연구는 다음을 평가해야 합니다.전체 필터 어셈블리.

필터에 대한 공정 조건의 영향은 다음의 변화를 모니터링하여 평가할 수 있습니다.

전반적인 필터 무결성(멤브레인, 하우징, O{0}}링 등 포함)

추출물

인장강도

유량

차압

여과액 품질

필터 외관

주사전자현미경(SEM) 관찰

파열 압력

일상적인 평가에는 일반적으로 다음을 포함한 필터의 물리적 치수 측정과 함께 담그거나 여과하기 전과 후의 무결성 테스트가 포함됩니다.

길이

지름

무게

또한 평가가 필요한 멤브레인 특성은 다음과 같습니다.

표면 외관

두께

막 구조

기공 크기

인장강도

이러한 매개변수 중에서 막 구조와 기공 크기는 일반적으로 주사전자현미경(SEM)을 사용하여 특성화됩니다.

1.3 승인 기준

연구 전반에 걸쳐 필터와 멤브레인은 모든 무결성 테스트를 성공적으로 통과해야 합니다.

육안 검사를 통해 다음 사항을 확인해야 합니다.

변형 없음

입자 흘림 없음

변색 없음

직경, 무게, 두께 등 기타 물리적 매개변수의 경우 상대 편차±2% ~ ±5%일반적으로 허용되는 것으로 간주됩니다.

 

2. 세균 보유 테스트

의약품 제조에 사용되는 살균-등급 멤브레인 필터는 일반적으로 공칭 기공 크기가0.22 μm, 기공 크기만으로는 필터의 미생물 보유 능력을 적절하게 나타내지 않습니다.

2.1 시험방법

세균 보유 시험은 일반적으로 다음에 따라 수행됩니다.ASTM F838-20, 에 의해 발표된 표준 테스트 방법ASTM 인터내셔널멸균-등급 멤브레인 필터의 세균 보유 성능을 평가하기 위한 것입니다.

2.2 양성대조군 시험

상대적으로 큰 세포 크기를 가진 미생물로 인해 발생하는 거짓{0}}음성 결과를 방지하려면 공격 유기체가 다음 단계를 통과함을 입증해야 합니다.0.45μm 멤브레인, 이는 양성 대조군 기준으로 사용됩니다.

브레분디모나스 디미누타표준 성장 배지에서 배양된 것이 공격 유기체로 사용됩니다. 높은 도전 조건(일반적으로107 CFU/cm² 이상유효 여과 면적), 소수의 박테리아가 침투할 수 있습니다.0.45 μm막.

박테리아 현탁액은 다음을 통해 여과됩니다.0.45μm 멤브레인테스트 필터와 병렬로 작동됩니다. 하류 여과액은 이후 다른 필터를 통해 필터링됩니다.0.45 μm또는0.22μm 멤브레인. 챌린지 박테리아가 충분히 작으면 첫 번째 막을 통과하고 하류 막에 유지됩니다.

2.3 세균 생존율 시험

박테리아 생존력 테스트의 목적은 공정 유체에서 공격 유기체의 생존 능력을 평가하고 공정 유체가 정균 활성을 나타내는지 여부를 결정하는 것입니다.

멸균0.9% 생리식염수일반적으로 제어 솔루션으로 사용됩니다. 정의된 농도브레분디모나스 디미누타 (e.g., >10⁸ CFU/mL)은 공정 유체와 대조 용액 모두에 접종됩니다. 미생물 개체군의 변화는 지정된 공정 기간 동안 모니터링됩니다.

공정 유체의 생존 가능한 미생물 수가 다음과 같이 감소하는 경우1개 이하의 로그제어 용액과 비교하여 공정 유체가 고려됩니다.비-정균도전 유기체를 향해. 반대로, 초과하는 감소로그 1개공정 유체가 정균 특성을 가지고 있음을 나타냅니다.

2.4 시험 장치의 멸균

박테리아 챌린지 테스트에 앞서 전체 테스트 장치를 멸균해야 합니다.습열 살균불임을 보장하기 위해. 증기 멸균은 일반적으로 다음과 같이 수행됩니다.30분 동안 121도.

2.5 필터 선택

왜냐하면 미생물 보유는 다음의 결과와 상관관계가 있기 때문입니다.비파괴-버블 포인트 테스트, 더 높은 버블 포인트는 일반적으로 더 높은로그 감소 값(LRV). 따라서 박테리아 보유 연구는 상대적으로 낮은 수준을 보이는 생산 배치의 필터 카트리지를 사용하여 수행하는 것이 좋습니다.더 낮은 버블 포인트 값, 최악의-상황을 나타냅니다.

박테리아 보유 능력에 대한 검증 연구에는 일반적으로 다음이 포함됩니다.세 가지 다른 생산 배치멤브레인 필터의. 최소 하나의 배치가 물리적 완전성 테스트를 통과하여 다음 범위 내에 있는 결과를 생성해야 합니다.제조업체의 최소 허용 사양의 10%, 따라서 한계 조건을 나타냅니다.

마찬가지로, 왜냐하면확산 흐름 테스트 결과미생물 보유 성능과도 상관 관계가 있으며, 완전성 테스트 방법으로 확산 흐름 테스트를 선택한 경우 필터 카트리지는경계선 확산 흐름 값박테리아 보유 연구에 포함되어야 합니다. 평가된 세 가지 필터 중 적어도 하나는 한계 확산 흐름 결과를 나타내야 합니다.

2.6 세균 보유 테스트에 대한 허용 기준

박테리아 잔류 테스트의 허용 기준에는 최소한 다음 4가지 요구 사항이 포함되어야 합니다.

1. 집락이 없다.브레분디모나스 디미누타테스트 필터 하류의 분석 멤브레인에서 검출되어야 합니다.

2. 군집브레분디모나스 디미누타양성대조군 시험에 사용된 분석막에서 관찰되어야 한다.

3. 전체 시험 장치는 연구 기간 내내 멸균 상태를 유지해야 합니다.

4. 박테리아 챌린지 현탁액은 다음을 포함하는 요구되는 챌린지 수준을 충족해야 합니다.1 × 107 CFU브레분디모나스 디미누타유효 여과 면적의 제곱센티미터당.

또한 필터는 두 가지 모두를 성공적으로 통과해야 합니다.사전{0}}챌린지그리고챌린지 후-무결성 테스트측정된 모든 무결성 값은 제조업체가 지정한 허용 한계 내에 유지되어야 합니다.

 

3. 추출물 및 침출물(E&L) 테스트

공정 유체와 필터 사이의 직접적인 접촉으로 인해 필터의 물질이 공정 유체로 방출되지 않고 접촉 표면 사이에 새로운 화합물을 생성하는 화학 반응이 유발되지 않도록 하기 위해,추출물 및 침출물(E&L) 연구멸균 여과 공정 검증의 일부로 수행되어야 합니다.

3.1 추출물 및 침출물에 대한 테스트 방법

추출물 및 침출물 테스트는 멸균 필터 카트리지에서 의약품으로 이동할 수 있는 화학적 화합물을 평가하는 데 사용되는 중요한 안전성 평가입니다.

일반적으로 최종 약물 제제와 매우 유사한 모델 용매를 선택해야 합니다. 이러한 용매는 완제품과 동일하거나 유사한 물리적, 화학적 특성을 가져야 합니다.

추출물 테스트는 일반적으로 다음 중 하나를 사용하여 수행됩니다.

정적 추출(담금)

동적 재순환 추출

정의된 최악의-조건 하에서.

3.2 추출물 및 침출물 분석 방법

필터 카트리지에서 추출 매체로 방출되는 추출물 및 여과물에는 다음을 포함한 다양한 종류의 화합물이 포함될 수 있습니다.

휘발성 유기 화합물(VOC)

반{0}}휘발성 유기 화합물(SVOC)

열에 불안정한 유기 화합물

항산화제

비{0}}휘발성 물질

휘발성 및 반{0}}휘발성 유기 화합물은 열에 불안정한 화합물 및 항산화제와 함께 일반적으로 다음을 사용하여 분석됩니다.가스 크로마토그래피-질량 분석법(GC-MS)그리고역-고상-성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC).

비{0}}휘발성 물질은 일반적으로 다음을 사용하여 특성화됩니다.핵자기공명(NMR)분광학 및푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR).

3.3 추출물 및 침출물의 독성학적 평가

완제의약품 중 추출물 또는 침출물의 농도, 투여용량, 치료기간, 투여경로 등을 토대로 종합적인 안전성 평가를 실시해야 한다.ICH Q3C또는ICH M7필터 재료에서 추출되거나 제조 과정에서 배출되는 물질이 인체 건강에 잠재적인 위험을 초래하지 않도록 보장하는 지침입니다.

이 평가 중에 각 추출 또는 여과의 화학적 조성을 철저하게 특성화하여 화합물에 구조적 경고 또는 독성학적 우려가 있는 기타 화학적 특징이 포함되어 있는지에 대한 추가 평가를 용이하게 해야 합니다.

 

4. 결론

멸균 여과 공정의 검증에는 다음 이상의 내용이 포함됩니다.화학적 호환성 테스트, 세균 보유 테스트, 그리고추출물 및 여과물 테스트. 다음을 포함한 추가 연구흡착 성능 평가그리고실제 제품을 습윤액으로 이용한 완전성 테스트, 또한 적절한 경우 수행되어야 합니다.

이러한 검증 활동은 멸균 여과 공정의 효율성에 대한 포괄적인 검증을 보장하기 위해 공정 유체의 특성과 특정 제조 조건에 따라 설계되어야 합니다.

또한, 변경 사항이 발생할 때마다제품, 필터, 또는공정 매개변수, 이전에 검증된 멸균 여과 공정의 타당성을 재평가해야 합니다. 따라서 초기 공정 밸리데이션이 완료된 후에는 제품 특성 및 공정 조건에 대한 주기적인 평가를 수행하여 여부를 결정해야 합니다.재검증여과 과정의 지속적인 효율성과 안전성을 보장하는 데 필요합니다.

 

참조

리앙, X.멸균 의약품 제조 시 멸균 여과 공정 검증에 대한 논의.
광동화학공업, 2025, 52(15): 54–55.